Pankreaskarzinom: Adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin verlängerte Überleben

[Evi]

11/06/08,15:23, Elsevier Mary Jo M. Dales

Adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin verlängerte Überleben bei Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom

CHICAGO (EGMN) – Wie Dr. Helmut Öttle auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology berichtete, verdoppelte adjuvantes Gemcitabin bei Pankreaskarzinompatienten, die in kurativer Absicht reseziert wurden, die Fünf-Jahres-Überlebensraten.

Nach fünf Jahren Follow-up lebten noch 21 Prozent der Patienten, die nach der kurativen Operation sechs Monate Gemcitabin erhalten hatten, sowie neun Prozent der Patienten ohne Gemicitabin. Gemcitabin erhöhte das erkrankungsfreie wie auch das Gesamtüberleben und „sollte die Standardversorgung in der adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinom darstellen“, erklärte Dr. Oettle von der Charité Universitätsmedizin Berlin auf einer Pressekonferenz anlässlich der Tagung.

Gemcitabin ist in Monotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium II oder III, wenn eine Operation nicht in Frage kommt) und metastasiertem (Stadium IV) Adenokarzinom des Pankreas indiziert. In Europa wird postoperativ eine alleinige Chemotherapie durchgeführt, wohingegen in den Vereinigten Staaten die Behandlung häufig in Strahlen- plus Chemotherapie besteht.

Der Vorteil des Medikaments in der adjuvanten Therapie nach Operation war vor dieser prospektiven Studie CONKO-001, die an 88 onkologischen Zentren in Deutschland und Österreich durchgeführt wurde, nicht erwiesen. Die nun vorgestellten Daten sind eine Aktualisierung der Daten nach 53 Monaten Follow-up, die bereits in der Literatur erschienen sind (JAMA 2007;297:267-77). Dieser Studienbericht deutete darauf hin, dass Toxizität von Grad 3 oder 4 bei den medikamentös behandelten Patienten nicht häufig war und ihre Lebensqualität jener der Patienten im Beobachtungsarm vergleichbar war.

In der Intent-to-treat-Studie wurden 368 Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom auf Basis von Lymphknotenbeteiligung, Tumorstadium und dahingehend ob eine mikroskopisch vollständige Resektion vorlag, stratifiziert. (Insgesamt hatten 80 Prozent mikroskopisch vollständige Resektionen [R0] und 20 Prozent eine mikroskopische Beteiligung der Resektionsränder [R1]). Die Patienten wurden auf Gemcitabin (196 Patienten) oder eine alleinige Beobachtung (182) randomisiert. Je sieben Patienten in beiden Studienarmen wurden aus der Studie ausgeschlossen, da sie ihr Einverständnis zurückzogen, eine andere maligne Erkrankung entwickelten, nach der Resektion eine persistierende Erkrankung aufwiesen oder keine histologische Bestätigung vorlag.

Jene im Arm mit aktiver Therapie erhielten Gemcitabin in einer Dosis von 1 g/m2an den Tagen 1, 8 und 15, alle vier Wochen für insgesamt sechs Zyklen. In der Gemcitabin-Gruppe lag das mediane Überleben bei 23 Monaten (Konfidenzintervall 18,5-27,2), das mediane Überleben in der Beobachtungsgruppe betrug etwa 20 Monate (KI 17,7-22,8) (log rankP=0,006, mit Zensur von 17 Prozent der Daten).

[Richi]

CHICAGO (EGMN) – Neue Daten deuten darauf hin, dass die Zugabe von Oxaliplatin zur Chemotherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil das Überleben bei Patienten mit Gemcitabin-refraktärem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom signifikant verlängert.

Das Gesamtüberleben unter der Second-Line-Therapie verdoppelte sich in der multizentrischen Phase-III-Studie mit dem Namen CONKO-003 (Charité Onkologie Clinical Studies in GI Cancer) von 13 Wochen mit Folinsäure und 5-Fluorouracil (bezeichnet als FF) auf 26 Wochen mit Oxaliplatin plus FF (OFF). Der Unterschied war signifikant (p = 0,014).

Das progressionsfreie Überleben unter der Second-Line-Therapie verbesserte sich signifikant von neun Wochen mit FF auf 13 Wochen mit OFF (p = 0,012), sagte Studienleiter Dr. Uwe Pelzer auf dem Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncologists.

Derzeit gebe es keine etablierte Second-Line-Therapie für fortgeschrittene Pankreaskarzinome, und nur 30 bis 50 Prozent der Patienten erhielten überhaupt eine Second-Line-Therapie, sagte Dr. Pelzer.

Insgesamt wurden 76 der 77 Patienten, die randomisiert der OFF-Therapie zugewiesen waren, und 84 der 91 Patienten, die die FF-Therapie erhielten, in den Analysen berücksichtigt. Die OFF- und FF-Behandlungsarme waren gut hinsichtlich Alter (61 gegenüber 60 Jahren), Karnofsky-Performance Status (41 gegenüber 42 Patienten mit Ergebnissen von 90 Prozent oder höher) und bisheriger Therapiedauer mit Gemcitabin (21 Patienten in beiden Behandlungsarmen mit weniger als dreimonatiger vorangegangener Therapie) ausgewogen.

Diskussionsteilnehmer Dr. Robert Wolff vom M.D. Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston sagte, dass OFF zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des Überlebens führe, doch dass es nicht sicher sei, ob diese Vorteile auf Patienten, die eine Gemcitabin-Kombinationstherapie, wie z.B. Gemcitabin plus Oxaliplatin, Cisplatin oder Capecitabin, erhalten haben, zutreffen werden. Wegen der kleinen Anzahl von Patienten in der Studie sei es ebenfalls unklar, ob Patienten mit einem schlechten Performance-Status von OFF profitieren werden.

"Die Second-Line-Therapie mit OFF sollte auf Patienten beschränkt sein, die nach einem Versagen unter Gemcitabin einen angemessenen Performance-Status beibehalten", sagte Dr. Wolff.

Er bemerkte jedoch, dass die Toxizität des OFF-Regimes akzeptabel wäre. Hämatologische Toxizitäten vom Grad 3/4 traten ähnlich und unregelmäßig in beiden Gruppen auf; neurologische Ereignisse des Grades 3/4 kamen im OFF-Behandlungsarm häufiger vor (3 gegenüber 0).

"OFF ist nicht FOLFOX (Folinsäure, Fluorouracil und Oxaliplatin): Es ist weniger dosisintensiv, und ich denke, dass dies für Patienten mit Pankreaskarzinom wichtig ist", sagte Dr. Wolff, der bekanntgab, Beziehungen zu Eli Lilly & Co., Genentech Inc. und Sanofi Aventis zu haben.

Alle Patienten in der CONKO-003 Studie erhielten an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 eines sechswöchigen Zyklus 200 mg/m2Folinsäure und 2 g/m25-Fluorouracil, wobei die Patienten im OFF-Behandlungsarm an den Tagen 8 und 22 intravenös 85 mg/m2Oxaliplatin erhielten.

Gegenüber dem FF-Arm verbesserte sich das progressionsfreie Überleben im OFF-Arm bei den Patienten mit einem Performance-Score von 90 Prozent oder höher (14 gegenüber 10 Patienten;p = 0,012) oder die für einen kürzeren Zeitraum als drei Monate eine First-Line-Therapie mit Gemcitabin erhalten hatten (13 gegenüber 5 Patienten,p = 0,001), signifikant.

Aufgrund des Ergebnisses, dass Patienten, die weniger Gemcitabin erhielten, bessere Resultate zeigten, stellte ein Zuschauer die, wie er selbst einräumte, provokante Frage, ob es nicht Zeit sei, Gemictabin ganz fallenzulassen und zu anderen Behandlungen als First-Line-Therapien überzugehen. Dr. Pelzer lächelte, lehnte eine Antwort jedoch ab.