Forschung gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs

[Geri]

Fettattacke auf den Krebs,
von Peter Kuchenbuch (Chicago)

Ein neues Medikament wirkt gegen den aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Das auf Fettmolekülen basierende Mittel ist so simpel gestrickt, dass es auch andere Tumoren austricksen könnte.

Axel Mescheder hat nur wenig Zeit. Ein paar Minuten Zerstreuung an der frischen Luft, ein verstohlener Blick auf die Segelboote auf dem blaugrünen Michigansee. Der Mediziner ist Segler, schön wäre es, jetzt aufs Wasser zu gehen. Aber er muss gleich wieder auf den Kongress, zu Besprechungen mit Krebsexperten von Universitäten und Pharmafirmen. Rund 25.000 Teilnehmer sind wie er zur Veranstaltung der American Society of Clinical Oncology (Asco) nach Chicago angereist, es ist die weltgrößte Krebskonferenz.

Der 49-jährige Forschungsvorstand der Münchner Biotechfirma Medigene hat ungewöhnliche Daten im Gepäck. Ein Medikament, an dem er seit vier Jahren arbeitet, hat in einer klinischen Studie gut bei Patienten angeschlagen, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs leiden. Dieser Krebs ist zwar selten, aber besonders aggressiv: Unter den krebsbedingten Todesursachen steht er bei Männern auf Platz fünf, bei Frauen auf Platz vier - obwohl er nur drei Prozent aller Krebsfälle ausmacht.

Mit dem neuen Medikament namens Endotag verbesserten sich die Überlebenschancen deutlich. Eine Wunderdroge sei das Mittel zwar nicht, sagt Mescheder: "Viele unserer Annahmen müssen sich erst noch bestätigen, aber es sieht vielversprechend aus." Die Firma will aus dem Wirkstoff einen Milliardenseller machen. Denn getestet wird er zwar an Bauchspeicheldrüsenkrebs, prinzipiell könnte er aber fast jede Krebsart stoppen.

Das Medikament Endotag soll Tumoren aushungern
     Das Medikament Endotag soll Tumoren aushungern

Das Erfolgsrezept: Endotag ist primitiv. Kein Designermolekül, das mit maßgeschneiderten Andockstellen Krebszellen angreift. Sondern ein Fettkügelchen, gefüllt mit einem altbekannten Chemotherapiemittel, dessen Patentschutz längst abgelaufen ist. Dass Endotag wirkt, liegt an der elektrischen Ladung der Fettkugel: Sie ebnet dem Medikament den Weg zu einer Schwachstelle jedes Tumors.

Der Angriffspunkt des Wirkstoffs sind die Enden von frisch sprossenden Blutgefäßen, die sich auf den Weg gemacht haben, ein Krebsgeschwür mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Ab einem bestimmten Wachstumsstadium, bei der Größe von einem Millimeter, braucht ein Tumor neue Energie- und Nährstoffquellen. Dazu sendet er eine besondere Art von Botenstoffen aus: Blutgefäß-Wachstumsfaktoren, kurz VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Sie docken an Rezeptoren auf der Oberfläche nahe liegender Blutgefäße an, das löst die Bildung neuer Äderchen aus.

Eines der erfolgreichsten Medikamente im Krebsmittelmarkt greift in diesen Prozess ein und verhindert das Aderwachstum: Avastin aus dem Labor der Roche-Tochter Genentech. Der Wirkstoff besteht aus künstlichen Antikörpern, die sich an die VEGF-Moleküle binden und sie so unwirksam machen. Mit Avastin, das zur Behandlung von Darm-, Brust- und Lungenkrebs zugelassen ist, erzielte Roche 2007 einen Umsatz von 4,1 Mrd. Schweizer Franken.

Doch Tumorgewebe ist sehr erfinderisch und lernt mit der Zeit, die Blockade zu umgehen. Es produziert andere Wachstumsfaktoren, gegen die Avastin nicht wirkt. Selbst beim Darmkrebs geschieht dies schon nach durchschnittlich zwei Monaten.

http://www.ftd.de/forschung_bildung/forschung/:Fettattacke%20Krebs/369147.html

[Geri]

............... Dagegen wirkt Endotag direkt auf den Aderspross ein. Während des schnellen Wachstums ist dessen Oberfläche angreifbar. Im Ruhezustand sind die Blutgefäßzellen mit einem dichten Saum aus Zuckermolekülen überzogen, der Glykokalix. Während des Wachstums aber klaffen Lücken zwischen den Zellen, die Glykokalix wird löchrig.

Die Oberfläche der Blutgefäßzellen ist negativ geladen. Normalerweise schirmt die Glykokalix diese Ladung ab, doch durch die aufgerissenen Löcher wird sie zugänglich - und zieht die positiv geladenen Endotag-Fettkügelchen an.

Das in den Kügelchen enthaltene Medikament Paclitaxel kommt nun in Kontakt mit den Aderzellen und stoppt ihr Wachstum. Gesunde Adern werden nicht in Mitleidenschaft gezogen, weil ihre intakte Glykokalix sie schützt. Ansonsten wären starke Nebenwirkungen zu befürchten.

"Ich habe schon an einigen großen Studien dieser Art bei Bauchspeicheldrüsenkrebs teilgenommen, aber noch nie hat ein so großer Anteil der Patienten auf eine Behandlung angesprochen", sagt Matthias Löhr, Mediziner am Karolinska Institut in Stockholm und Leiter der Endotag-Studie. "Es ergeben sich für manche Patienten deutliche Überlebensvorteile gegenüber der etablierten Standardtherapie."

Die etablierte Standardtherapie besteht aus Gemcitabin, einem Wirkstoff, der sich in die Erbsubstanz der Tumorzellen einschleust und dort den natürlichen DNA-Baustein Cytosin ersetzt. Dadurch wird die Zellteilung unterbrochen, die Zelle stirbt. Der Erfolg ist beschränkt: Nach einem Jahr Behandlungszeit leben noch 17 Prozent der Patienten. Dagegen überlebten in der Endotag-Studie in der erfolgreichsten Patientengruppe 36 Prozent das erste Jahr. "Wir haben eine relativ große Studie mit 200 Patienten gemacht, und der Erfolg war durchschlagend", sagt Löhr. "Bei den Nebenwirkungen gab es keine nennenswerten Zwischenfälle."

"Es gab eine sehr große Resonanz bei der Präsentation der Studienergebnisse während der Asco-Konferenz, und zwar von Medizinern wie auch Fachleuten aus der Industrie", sagt Löhr, seine 200 mitgebrachten Zusammenfassungen waren nach einer halben Stunde vergriffen.

Im Oktober liegen die endgültigen Daten vor. Für Medigene ein wichtiges Datum: Schon nach der Vorstellung erster Ergebnisse im März stieg der Aktienkurs am selben Tag um sechs Prozent.

http://www.ftd.de/forschung_bildung/forschung/369147.html?p=2

[Evi]

Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen, die zur Standardbehandlung mit Gemcitabin zusätzlich Axitinib erhielten, zeigten eine tendenziell höhere Überlebensrate im Vergleich zu den ausschließlich mit dem Standardmedikament behandelten Patienten. Diese Ergebnisse bedürfen nun weiterer Untersuchungen in einer Phase-III-Studie, folgern die Autoren eines demnächst erscheinenden Artikels.

Bauchspeicheldrüsenkrebs steht für weltweit jährlich 227 000 Todesfälle, und ist die achthäufigste Ursache eines krebsbezogenen Todes. In Nordamerika ist das Pankreaskarzinom die vierthäufigste Todesursache, mit etwa 37 700 Neuerkrankungen und geschätzten 33 300 Toten allein für das Jahr 2008. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate dieser Erkrankung ist mit nur 5 Prozent eine der niedrigsten. Gemcitabin diente für mehr als ein Jahrzent als Standardbehandlung, wobei jedoch die Kombination mit anderen zytotoxischen oder biologischen Präparaten nicht zufrieden stellend verlief.

Neue Therapien in Verbindung mit dem Standardmedikament sind daher erforderlich. Axitinib ist ein wirksamer und selektiver oral verabreichter Hemmstoff der 'Vascular Endothelial Growth Factor'-Rezeptoren 1, 2 und 3 (VEGF-R), die eine wichtige Rolle beim Pankreaskarzinom spielen. Dr. Jean-Philippe Spano und Professor Olivier Rixe von der Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière an der Université Paris 6 sowie Kollegen starteten eine randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Gemcitabin-Axitinib-Kombination im Vergleich zur alleinigen Gemcitabin-Therapie.

Die Studie analysierte 103 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die in einem per Zufallsverfahren ermittelten angenäherten 2:1-Verhältnis entweder Gemcitabin (1000mg/m2) plus Axitinib in einer Startdosis von zweimal täglich 5 Milligramm (69 Patienten) oder ausschließlich Gemcitabin (1000mg/m2; 34 Patienten) erhielten. Die Forscher stellten fest, dass das mittlere Gesamtüberleben mit 6,9 Monaten in der Kombinationsgruppe länger anhielt als das der Standardgruppe mit 5,6 Monaten. Das Ergebnis war statistisch jedoch nicht signifikant und kann daher nur als Tendenz beschrieben werden. Ein 29prozentiger Rückgang des Todesfallrisikos (Hazard Ratio 0,71) begünstigte die Gemcitabin-Axitinib-Gruppe.

Die Autoren folgern: "Die Gemcitabin-Axitinib-Kombination zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie die alleinige Gemcitabin-Gabe; der kleine statistisch nicht signifikante Zugewinn in der Gesamtüberlebensrate muss in einer randomisierten Phase-III-Studie bewertet werden." Die Forscher fügen hinzu, dass eine solche weltweite Phase-III-Studie zur Zeit Patienten registriert, um die Wirksamkeit von Axitinib bei 10 Milligramm zu untersuchen, wobei alle Patienten eine Startdosis von 5 Milligramm verabreicht bekommen werden.

In einem begleitenden Kommentar bemerkt Professor Philip A. Philip vom US-amerikanischen Karmanos Cancer Center in Detroit: "Wir benötigen ein besseres Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen den Pankreaskarzinom-Zellen und ihrem spezifischen Mikromilieu, um die nächste Generation klinischer Studien besser vorbereiten zu können.
Diese sollen dann den gesamten Prozess der Krebserkrankung umfassen statt nur ein einzelnes Ziel. Eine enge Zusammenarbeit zwischen klinischen und Grundlagenforschern unter Beteiligung der Pharmaindustrie ist der Schlüssel für zukünftigen Erfolg."

Lancet 2008; 371
 
http://www.thelancet.com

[Sissi]

Grüner Tee als neue Strategie beim Pankreaskarzinom?

In Tee enthaltene Polyphenole können das Risiko für eine Reihe von Krankheiten senken, darunter auch Krebs. Das chemopräventive Potenzial diese Stoffe konnte bereits nachgewiesen werden. Ein Problem der Krebstherapie ist es, dass Zellen von Primärtumor und Metastasen häufig unterschiedlich auf eine Behandlung ansprechen, was letztlich auf einer Resistenz gegenüber bestimmten Chemotherapeutika beruht.

Dies hat zu der Hypothese geführt, dass Metastasenzellen eine heterogene Population darstellen und schon von vorneherein resistente Zelllinien beinhalten. C. Y. Morioka und Kollegen untersuchten daher nun, ob Chemotherapeutika, die das Wachstum von Pankreaskarzinom-Zelllinien hemmen, dazu auch bei Metastasen und Tochterzellen von Metastasen in der Lage sind. Erstaunliche Ergebnisse erhielten sie dabei mit einem Extrakt von grünem Tee.
Inhibitorische Konzentration gemessen

Die Autoren verwendeten für ihre Versuche Zelllinien eines nitrosamininduzierten Pankreaskarzinoms (HaP-T1), von Pankreaskarzinommetastasen (MS-PaS-1) sowie von Remetastasen der Linie MS-PaS-1 (MS-PaS-2). Die Zellen behandelten sie mit 5-Fluorouracil (5-FU), Mytomicin C (MMC) und einem Extrakt aus grünem Tee (GTE).

Die inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 5-FU, welche die Zelllinie HaP-T1 hemmten, mussten 50-fach erhöht werden, um dies auch bei MS-PaS-1 zu erreichen - und 100-fach, um MS-PaS-2 zu hemmen. Die für HaP-T1 ausreichende Konzentration von MMC musste verzehnfacht werden, um den gleichen Effekt bei MS-PaS-1 zu erreichen und 50-fach gesteigert werden, um diese Wirkung auch bei MS-PaS-2 zu erzielen.

Beim Extrakt von grünem Tee war es allerdings ausreichend, die für HaP-T1 nötige Konzentration im Falle von MS-PaS-1 zu verdreifachen und im Falle von MS-PaS-2 zu verfünffachen. Auch die Invasivität aller drei Zelllinien konnte Grünteeextrakt dosisabhängig hemmen.
Niedrige Nebenwirkungsraten?

Die Autoren schließen daraus, dass grüner Tee einen neuen Therapieansatz für Pankreaskarzinome darstellen könnte, weil der daraus gewonnene Extrakt Tumorwachstum und Invasivität sowohl beim Primärtumor als auch bei Metastasen und Remetastasen hemmen kann. Gerade weil die hierfür erforderlichen Dosen im Vergleich zu 5-FU und MMC deutlich niedriger ausfielen, könnte sich so auch die Rate an Nebenwirkungen reduzieren.


Dr. Johannes Weiß / Quelle: Clin Oncol 2008; 26: 15621A

[Sissi]

Krebs: Neuer Therapieansatz weckt Hoffnung

Wissenschaftler entwickeln einen neuen Ansatz gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dabei wird gezielt ein Protein blockiert, das die Tumorzellen dringend zum Überleben brauchen.05.01.2009

Doktor Oliver Stöltzing von der Klinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie am Universitätsklinikum Mainz und seine Kollegen haben ein Protein intensiv untersucht, das den Krebszellen ihr Überleben ermöglicht: das Hitzeschock-Protein Hsp90. "Das Molekül stabilisiert und intensiviert die Signalvorgänge in Tumorzellen und hilft ihnen somit auch unter den ungünstigen Bedingungen zu wachsen", erklärt Stöltzing. "Wir wollen Hsp90 als Zielstruktur für einen neuen Therapieansatz nutzen, indem wir das Molekül therapeutisch blockieren und so die gestressten Krebszellen gezielt zerstören."

Im Labor ist dies den Forschern bereits bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und auch bei Krebszellen des Magens und der Leber gelungen: "Durch die Blockade des Hitzeschock-Proteins verminderte sich das Tumorwachstum erheblich und auch die Bildung von Metastasen konnten wir so reduzieren", erläutert Stöltzing. Die Hemmung von Hsp90 bewirkt unter anderem, dass die Onkogene in der Krebszelle nicht mehr richtig ausgebildet werden. Diese Gene machen aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle.

Zudem wird http://www.medica.de/cipp/md_medica/custom/pub/content,lang,1/oid,27546/ticket,g_u_e_s_t/~/Neuer_Therapieansatz_weckt_Hoffnung.html

[Richi]

ASCO-GI: Therapie des Pankreaskarzinoms

Translationale molekularbiologische Untersuchungen standen im Fokus der Diskussionen zum Pankreaskarzinom beim diesjährigen ASCO GI. Doch auch einige interessante klinische Studienergebnisse, wie eine retrospektive Analyse der AViTA-Studie und Ergebnisse zur Sequenztherapie Gemcitabin – 5-FU/Cisplatin wurden präsentiert. Prof. Volker Heinemann, München, fasst die Highlights im Video-Interview zusammen.

http://www.krebsgesellschaft.de/asco_gi_2009

[Sissi]

Protein TRAIL in der Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs

11.07.09.

Für seine wegbereitenden Arbeiten zu neuen Therapieansätzen insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist Dr. Ronald Koschny, Assistenzarzt in der Abteilung Gastroenterologie an der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg, mit dem Dr. Hella Bühler-Preis ausgezeichnet worden. Mit dem damit verbunden Preisgeld wird der 34-jährige Forscher ein Projekt fördern, das die Rolle des Proteins TRAIL (Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand) als mögliche Substanz zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht. Das Protein erkennt Krebszellen, dockt an diese an und gibt ihnen den Befehl zum Selbstmord. Ziel des Projekts ist es, TRAIL in Kombination mit Chemotherapien wirkungsvoll und sicher anzuwenden.

Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg
Aus Befund Krebs 2/2009

[Sissi]

Gezielter Angriff auf gestresste Krebszellen

Moderne Therapiekonzepte, die einen Tumor zielgerichtet auf molekularbiologischer Ebene angreifen, machen vielen Krebs-Patienten neue Hoffnung. „Mit solchen Ansätzen könnte die Effektivität von bereits bestehenden Therapien entscheidend verbessert werden“, erklärt Dr. Oliver Stöltzing, Klinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie am Universitätsklinikum Mainz. Der Privatdozent leitet eine „Max-Eder-Nachwuchsgruppe“, die im Rahmen des gleichnamigen Nachwuchsgruppenprogramms von der Deutschen Krebshilfe finanziert wird. Die Wissenschaftler entwickeln einen neuen Therapieansatz gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs, eine Krebsart, bei der die Heilungschancen nach wie vor sehr schlecht sind. Dabei wird gezielt ein Protein blockiert, das die Tumorzellen dringend zum Überleben brauchen. Die Deutsche Krebshilfe unterstützt das Forschungsprojekt mit 167.600 Euro.

Krebszellen befinden sich in einer ständigen „Stress-Situation“, da sie im Prinzip in einem feindlichen Milieu wachsen: Aufgrund des raschen Tumorwachstums ist der Sauerstoffverbrauch hoch und über die Tumor-Blutgefäße werden die Krebszellen nicht immer ausreichend mit Nährstoffen versorgt. Dennoch sterben die bösartigen Zellen nicht, sondern werden sogar noch aggressiver. Die Mainzer Wissenschaftler haben ein Protein intensiv untersucht, das den Krebszellen ihr Überleben ermöglicht: das Hitzeschock-Protein Hsp90. „Das Molekül stabilisiert und intensiviert die Signalvorgänge in Tumorzellen und hilft ihnen somit auch unter den ungünstigen Bedingungen zu wachsen“, erklärt Stöltzing. „Wir wollen Hsp90 als Zielstruktur für einen neuen Therapieansatz nutzen, indem wir das Molekül therapeutisch blockieren und so die gestressten Krebszellen gezielt zerstören.“

Im Labor ist dies den Forschern bereits bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und auch bei Krebszellen des Magens und der Leber gelungen: „Durch die Blockade des Hitzeschock-Proteins verminderte sich das Tumorwachstum erheblich und auch die Bildung von Metastasen konnten wir so reduzieren“, erläutert der Leiter der wissenschaftlichen Nachwuchsgruppe. Die Ergebnisse wurden von der Arbeitsgruppe bereits hochrangig publiziert (Clinical Cancer Research, Molecular Cancer Therapeutics und Hepatology). Die Hemmung von Hsp90 bewirkt unter anderem, dass die Onkogene in der Krebszelle nicht mehr richtig ausgebildet werden. Diese Gene machen aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle. Zudem wird die Bildung bestimmter Strukturen auf der Zell-Oberfläche herunterreguliert, über welche die Tumorzellen Signale erhalten, sich zu teilen oder einer Chemotherapie standzuhalten. „Da die Blockade des Hitzeschock-Proteins gleich mehrere Signalwege in der Krebszelle lahm legt, hat diese deutlich weniger Chancen, einen Ausweg zu finden, um trotzdem weiterzuleben“, hebt Stöltzing einen wesentlichen Vorteil dieses Ansatzes hervor.

„Wir wollen nun die biologischen Auswirkungen der Hsp90-Blockade weiter untersuchen, um in naher Zukunft klinische Studien beim Bauchspeicheldrüsenkrebs starten zu können“, sagt Stöltzing. So müssen unter anderem zunächst mögliche Nebenwirkungen einer Therapie näher untersucht werden, da das Hitzeschock-Protein auch in normalen Zellen gebildet wird – zum Beispiel bei Verbrennungen oder der Wundheilung. Eine Blockade könnte daher auch gesunde Zellen beeinträchtigen. „Frühere Arbeiten haben aber bereits gezeigt, dass die Hemmung im Prinzip gut verträglich ist“, erklärt Stöltzing. „Denn das Molekül kommt in Krebszellen in sehr viel höherer Konzentration vor als in gesunden Zellen.“

Quelle: Deutsche Krebshilfe e.V.

[Evi]

Montag, 24. Januar 2011

Pankreas-NET: Drei Gene bestimmen Überleben

Baltimore – Die Sequenzierung von neuroendokrinen Tumoren (NET) liefert wichtige prognostische Hinweise. Laut der Publikation in Science (2011; doi: 10.1126/science.1200609) verbessern Mutationen in drei Genen die Überlebenschancen deutlich. Genetische Veränderungen im mTOR könnten zu neuen Therapieansätzen führen.

NET sind insgesamt sehr selten. Ihr Anteil an den Pankreastumoren wird mit etwa 5 Prozent angegeben. Die Prognose ist jedoch wesentlich günstiger als bei den Karzinomen. Und während bei den meisten anderen Krebserkrankungen Mutationen mit einer Verschlechterung der Überlebenschancen einhergehen, werden sie bei den NET verbessert, wie die Gruppe um Ralph Hruban und Nickolas Papadopoulos von den Johns Hopkins Medical Institutions in Baltimore herausgefunden haben.

................. http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/44403/Pankreas-NET_Drei_Gene_bestimmen_Ueberleben.htm

[Jutta]

Donnerstag, 12. Mai 2011

Pankreaskarzinom: Überlebensvorteile mit FOLFIRINOX

Nancy – Eine Mehrfachkombination der Zytostatika Oxaliplatin, Irinotecan und Fluorouracil plus Leucovorin (FOLFIRINOX) hat die Überlebenszeit beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom in einer randomisierten Studie im New England Journal of Medicine (2011; 364: 1817-1825) fast verdoppelt. Aufgrund der schlechten Verträglichkeit kommt die Therapie aber nur für ausgesuchte Patienten infrage.

Das fortgeschrittene Pankreaskarzinom hat eine grimmige Prognose, und die Erfolge der Chemotherapie sind bescheiden. Die Therapie mit Gemcitabin verlängert die Überlebenszeit nur um wenige Wochen, mit anderen Zytostatika wurden lange Zeit gar keine Erfolge erzielt.

..................... http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/45823/Pankreaskarzinom_Ueberlebensvorteile_mit_FOLFIRINOX.htm