Autor Thema: Krebs aus dem Blut erkennbar durch ......., z. B. TIRNA Test?  (Gelesen 6622 mal)

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Werner

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Wer kennt den

TIRNA-Test auf maligne Zellen im Blut; Erfahrungen?


http://www.prostatakrebse.de/informationen/html/dia_tirna.html

Frühdiagnostik und Therapieverlaufskontrolle von disseminierten Mikrometastasen mittels TIRNA-Test
Referent: Dr. Heinz Mastall
Termin: Sonntag, 16. Mai 2004
Die Streuung (Disseminierung) von Tumorzellen (Sy: Mikrotumoren, Mikrometastasen, minimale Resterkrankung) bei soliden Tumoren findet man in der Häufigkeit von 50 % bis 95 %. Die Streuung von Krebszellen ist ein Frühphänomen in der Onkogenese solider Tumoren; diese Mikrometastasen können als Vorläuferzellen klinischer Tumormanifestationen angesehen werden und durch molekulare Testmethoden nachgewiesen werden.
Bei der molekularen Diagnostik von Mikrotumoren handelt es sich um das einzige zelluläre "Online"-System, mit dem zu jedem Zeitpunkt der Erkrankungsverlauf - unabhängig vom klinischen Tumor - bestimmt werden kann. Als Screening-Test eignen sich der Nachweis onkogener Aberationen sowie der TIRNA-Test (Tumor-Indikator-RNA-Test). Durch integrative Immuntherapien kann die Tumorlast (gemessen in einer Erhöhung von SOD, GPX1, TXNRD1) gesenkt und damit die Rezidivrate gesenkt werden.
In unserer Studie konnte bei unselektiertem Patientengut mittels TIRNA-Test - sowohl nach Primärtherapie als auch bei metastasierenden Prozessen - in ca 30 % der Fälle eine Normalisierung der Tumorlast und in ca. 30 % der Fälle ein partielle Abnahme der Tumorzellen im Blut erreicht werden. Mit dem TIRNA-Test kann bewiesen werden, dass eine integrative Immuntherapie in der Lage ist, eine Klärung des Blutes von metastogen latenten Mikrometastasen herbeizuführen.


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Willkommen auf der Homepage der Laborarztpraxis Prof. Dr. med. Michael Giesing. - Wir bemühen uns, neue gentechnische Diagnoseverfahren für Ärzte und Patienten nutzbar zu machen.
Unsere Botschaft
Der Krebspatient besteht nicht nur aus 1 bis 2 cm Tumor; der Gesamtmensch muß betrachtet werden; was bedeutet das? Krebs ist auch eine systemische Erkrankung: Tumoren streuen Krebszellen - diese entscheiden oft über den Erkrankungsverlauf, die Wahl und die Wirksamkeit von Therapien.
 
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   Tumoren disseminieren Krebszellen (M1 und M0 Typen), die in Blut/Knochenmark aufgespürt werden können: Tumorfrüherkennung; Abklärung eines CUP Syndroms
 
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Molekularanalyse in Tumormaterial, auch in laserdissektierten Krebszellen; Molekulare Therapiesensitivitätsbestimmung im Vergleich zu M1/M0 Zellen
 
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Unabhängiges Progressionsrisiko in M1/M0 Zellen   
   Vom Primärtumor unabhängiges Progressionsprofil in M1/M0 Zellen im Blut
•   „on line“ Verlaufskontrolle der Erkrankung in den relevanten Krebszellen; keine Beziehung zu Tumormarkern
•   Früherkennung einer metastogenen Therapieresistenz
•   Molekulare Therapiesensibilitätsassays
•   rationale Sequentialtherapie
 
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Molekulare Therapiesensitivitätsbestimmungen in M1/M0 Zellen:
•   In der Abwesenheit klinischer Tumoren bei positiven metastogenen M1 Zellen: Immunbiogramme (Immunrezeptoren und molekulares CTL oder NK Staging)
•   Wenn klinische Tumoren vorliegen (neoadjuvant, adjuvant, palliativ): Tests auf die Sensibilität von Chemotherapeutika, STI und AK
        
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Exklusiv: Wir untersuchen immer Tumorzellen versus gesunde Zellen des Patient
      

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Prinzipien der Tumorfrüherkennung
Je nach Tumorart bestehen verschiedene Möglichkeiten der Tumorfrüherkennung:
Abgeschilferte Zellen
    
Tumoren, die Zugang zu abführenden, ductalen Systemen haben, können Zellen mit aberranten Genen abschilfern. Die entarteten Zellen Zellen lassen sich mit Hilfe spezieller Gentests dann nachweisen. Es sei darauf hingewiesen, daß diese Tests sehr empfindlich sind. Aberrante Zellen können bereits vor einer klinischen Manifestation des Tumors nachgewiesen werden. Die klinische Medizin ist aber nicht soweit, bei Vorliegen aberranter Zellen ohne nachweisbaren klinischen Tumor eine Therapie zum Nutzen des Patienten anzubieten. Klinische Onkologie denkt nur in klinischen Tumoren, die durch Bildgebung lokalisiert wurden.
Die molekularen Techniken hier eignen sich auch zur Früherkennung von Lokalrezidiven. Bisher Stehen an Früherkennungstechniken zur Verfügung:
1.   Sputumdiagnostik – Lungenkarzinom
2.   Urindiagnostik – Urothelkarzinome, Prostatakarzinom
3.   Stuhldiagnostik – Kolorektalkarzinom, Pankreastumoren
Disseminierung von Krebszellen
Bei der Entstehung von Tumoren wachsen bereits bei subklinischer Größe Gefäße in das maligne Gewebe. Die Vaskularisierung ist ein gesteuerter Prozeß zwischen neuen Klonen aus dem bereits jetzt heterogenen Tumor und dem Gefäßendothel.
         
Krebszellen können aber auch bereits vor der Vaskularisierung von Tumoren in das Blut disseminiert werden. Man geht heute davon aus, daß invasive Krebszellen motil sind und (ausgerüstet mit besonderen Eigenschaften) aktiv in das Gefäßsystem eindringen können. Das Auftreten von Krebszellen im Blut erfordert nicht einmal tumorzellbefallenen Lymphknoten. Entscheidend für die Disseminierung ist der Geno- und Phänotyp der Krebszelle.
Im Blut oder Knochenmark treten wenigstens zwei verschiedene Formen von Krebszellen auf (s. Abb.):
1.   Organotypische Zellen vom M0 Typ
2.   Dedifferenzierte Mikrometastasen vom M1 Typ
Die Genanalyse in Isolaten von organotypischen Zellen kann soll den Ursprung der Krebszellen identifizieren. - Die Genanalyse in Mikrometastasen gibt Auskunft über die Invasivität des Tumors und ist ein Indikator für die Notwendigkeit klinischer Aktivitäten.
Dazu ein Beispiel: Im Rahmen einer internen Qualitätskontrolle wurden bei einem Probanden Mikrometastasen gefunden. Die Mikrometastasen wurden durch onkogene DNA Aberrationen sowie durch einen positiven TIRNA (Tumour Cell Indicator RNA) -Screeningtest (SOD, GPX, TXNRD1) nachgewiesen. Aus prognostischer Sicht wurden also progressionsfähige von erheblicher Zelllast disseminiert.
Die Direktnachweise in Sputum, Urin und Stuhl verliefen negativ. Aus Blut wurden daraufhin eine Fraktion organotypischer Krebszellen isoliert. Auch hier wurde die Malignität der Zellen durch onkogene DNA Aberrationen und TIRNA nachgewiesen. Nur diese Zellen waren von epithelialem Charakter, während die Mikrometastasen CK nicht exprimierten.
Die Ursprungsdiagnose wurde durch den Nachweis der Expression von Morphogenen geführt. Das Nierenmorphogen G250 wurde in der organotypischen Zellfraktion hoch exprimiert, die TIRNA-Werte hingegen waren gering. In der Mikrometastasenfraktion war die G250 Expression gering, die TIRNA-Expression hoch. Mithin handelte es sich aus molekularer Sicht um einen invasiven, wenngleich klinisch inapparenten, symptomlosen Nierenzelltumor.
Die klinische Spezialuntersuchung führte zu einem T1N0M0 Hypernephrom, welches dann entsprechend der molekularen Sensitivitätsanalyse systemisch therapiert wurde.
Aus diesem Beispiel können einige Schlußfolgerungen gezogen werden: Die molekulare Frühentdeckung von Tumoren erfordert klare Indikationsstellung sowie auch therapeutische Konsequenzen.
 
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Welche Therapie für welchen Patienten?
Molekulare Testung der Therapeutikasensitivität
Die Behandlungsmöglichkeiten beim Krebs nehmen an Vielfältigkeit zu. Die Tendenz in der Therapie geht eindeutig dahin, für jeden Krebspatienten die individuell beste Therapie anzuwenden, d.h. eine möglichst wirksame und möglichst verträgliche Therapie einzusetzen. Damit verbunden ist das Kernthema aller Krebsforschung „Pharmacogenomics“ (right drug at the right patient at the right dosage at the right time).
Der Einsatz individuell richtiger Therapie setzt entsprechende diagnostische Analyseverfahren voraus, die dem Patienten und Therapeuten eine Hilfe in der Therapiewahl bedeuten. Die daraus abgeleiteten Schlußfolgerungen müssen bestimmte Eigenschaften erfüllen, die Verbesserungen von der blinden Therapie zur gezielten Therapie zum Ziel haben:
•   Hoher Vorhersagewert (Prädiktiver Faktor)
•   Resistenz-Früherkennung
•   Vorhersage der Verträglichkeit (Toxizität)
Was ist Molekulare Therapeutikatestung?
Dabei handelt es sich um ein hoch modernes Verfahren, daß dazu dient, den für ein Therapeutikum empfänglichen Patienten von dem unempfänglichen Patienten zu differenzieren. Dabei werden im Einzelfall die Krebszellen des Patienten gegenüber dessen eigenen gesunden Zellen untersucht (1. Prinzip: „diseased vs. non diseased“). Damit können gleichzeitig Aussagen über systemische Therapieeffekte gemacht werden.
    
Zum Zweiten handelt es sich nicht - wie bisher üblich - um ein destruktives Verfahren, z.B. durch Beobachtungen des Zelltodes nach Inkubation der Krebszellen mit Medikamenten außerhalb des Organismus (in vitro). Vielmehr handelt es sich um eine Abklärung der Unversehrtheit des Wirkmechanismus der Therapeutika, nämlich der initialen Medikamenten-Aktion (IDT), der Überbringung der Medikamentenbotschaft an das Zellinnere (CM) und der Fähigkeit der Zellen, durch das Medikament auch zu sterben (CD). Daraus leitet sich ein weiteres Prinzip ab (2. Prinzip: controlled cellular integrity).
Und schließlich umfaßt die molekulare Testung die Untersuchung auf Suszeptibilitäts- und Resistenzfaktoren zur Steigerung der therapeutischen Breite (3. Prinzip: rationale Mehrfaktorenanalyse).
Die Prinzipien der molekularen Testung umfassen also die direkte wie die indirekte Wirkung verschiedenster Therapeutika, z.B. die Wirkung über Immunzellen. Damit wird eine maximale Nähe zum Wirkmechanismus im Organismus erzielt, die in einem entsprechend hohen Vorhersagewert ihren Nutzen für den Patienten findet.
Welche Tumorzellen sind wichtig und welche nicht?
Klinische Tumoren bestehen aus unendlich verschiedenen Krebszelltypen und auch noch aus verschiedenen Kompartimenten:
1.   Der klinische Tumor, in der Regel durch Bildgebungsverfahren lokalisiert; dieser Tumor ist auf Zellniveau sehr heterogen mit allen möglichen Typen von Tumorzellen. Es ist sehr schwer, aus diesem Zellgemisch die wirklich relevanten Krebszellen herauszufischen.
2.   Minimale Resterkrankung (MRD), also den gestreuten Krebszellen, die bildgebenden Verfahren unzugänglich sind. Aus diesen Zellen können die befürchteten Metastasen entstehen, wenn der Geno-/Phänotyp, also bestimmte Gene, vom M1 Typ sind. Gestreute Tumorzellen vom M0 Typ sind eher harmlos, können aber unter bestimmten Umständen sich zum M1 Typ hin entwickeln. An diesen Zellen lassen sich auch durch die Medikation induzierte Resistenzen frühzeitig entdecken. Patienten vom M1 Typ bei Abwesenheit des M0-Typs benötigen eine gezielte, systemische Therapie.
3.   Der Rezidivtumor mit neuerlich geändertem Geno-/Phänotyp. Hier handelt es sich um heterogene Zweittumoren, die lokal auftreten können aber auch distant, d.h. entfernt vom eigentlichen Primärtumor.

Bei der Frage der molekularen Sensitivitätsanalyse für Krebstherapeutika sollte die Bedeutung der einzelnen Kompartimente berücksichtigt werden. Bevor also die Wahl des Tumormaterials getroffen wird, sollten die Alternativen sorgfältig überlegt werden:
1.   Molekulare Sensitivitätsanalyse aus Tumormaterial
2.   Molekulare Sensitivitätsanalyse aus disseminierten Krebszellen (MRD) in Blut oder Knochenmark
Der prädiktive Wert der molekularen Testung
        
Für die Therapieentscheidung ist natürlich die Frage des Vorhersagewertes der molekularen Testung von entscheidender Bedeutung. Wir haben prospektive Studien bei metastasierten Patienten mit Hilfe der MRD-Zellen durchgeführt. Der außerordentlich hohe Vorhersagewert von 81% hat sich bei Routineuntersuchungen bestätigt. Besonders bemerkenswert ist, daß der klinische Erfolg der Medikamentenapplikation in sehr hohem Maß von der molekularen Testung abhängig war (s. Abb.).