Blasenkrebs und Gene und ....

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Gensignatur: Voraussage von Metastasen bei Blasenkarzinomen

Die Bestimmung der Expression von zwanzig Genen kann vorhersagen, ob bei Blasenkarzinomen Metastasen in die Lymphknoten auftreten. Dies zeigten Erlanger Wissenschaftler in einer Kooperation mit Kollegen von der Universität Colorado sowie der Universität Virginia in den USA und der Laval-Universität in Quebec/Kanada. 24.02.2011

Professor Dan Theodorescu, Direktor des Comprehensive Cancer Center der Universität Colorado, und seine Arbeitsgruppe konnten eine Gensignatur identifizieren, die in zwei Studien die Metastasierung des Blasenkarzinoms vorhersagen konnte. Nachdem die Methodik der Bestimmung der Expression dieser Gene so optimiert wurde, dass sie auch am Formalin-fixierten und Paraffin eingebetteten Routinematerial aus der Pathologie funktioniert, untersuchten Professor Doktor Arndt Hartmann und seine Mitarbeiter vom Pathologischen Institut der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), ob diese Gensignatur die Lymphknotenmetastasen auch in einer großen prospektiven und unabhängigen Studienkohorte identifizieren konnte, die vor 15 Jahren durch die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft untersucht wurde.

Die Ergebnisse sind sehr vielversprechend und zeigen eine signifikante Korrelation der Gensignatur mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen und dem Überleben der Patienten. Diese Gensignatur könnte eingesetzt werden, um schon vor der Operation Patienten zu identifizieren, die ein hohes Risiko einer Metastasierung aufweisen. Diesen Patienten könnte dann bereits vor ihrer Operation eine zusätzliche Chemotherapie angeboten werden, um mögliche, aber noch nicht nachweisbare Mikrometastasen, zu bekämpfen. Ersten klinischen Studienergebnissen zufolge kann eine solche neoadjuvante Therapie zumindest bei manchen Patienten von großem Nutzen sein. Prospektive Studien müssen klären, ob dieses Vorgehen das Überleben von Patienten mit Harnblasenkarzinom in größerem Ausmaß verbessert.

Die Studie zeigt weiter, dass moderne molekulare Methoden zur Genexpressionsanalyse heute in zunehmendem Maße auch an Routinematerial aus der Pathologie und innerhalb von klinischen Studien angewandt werden können. Dies eröffnet große Chancen zur Entwicklung einer ,,Molekularen prädiktiven Pathologie", bei denen der Pathologe den klinischen Kollegen neben der Diagnose auch mit Aussagen zur Prognose des Patienten und zu einer möglichen Therapie unterstützen kann.

MEDICA.de; Quelle: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

http://www.medica.de/cipp/md_medica/custom/pub/content,oid,33112/lang,1/ticket,g_u_e_s_t/~/Voraussage_von_Metastasen_bei_Blasenkarzinomen.html

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Blasenkrebs: Genstudie liefert alte und neue Therapieansätze

Freitag, 31. Januar 2014

Houston – In der Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms hat es in den letzten 30 Jahren keine wesentlichen Fortschritte gegeben. Die Erbgutanalyse von 131 Tumoren im Rahmen des Cancer Genome Atlas könnte erstmals die Entwicklung zielgerichteter Medikamente stimulieren, hoffen US-Genforscher in Nature (2014; doi: 10.1038/nature12965).

Wenn ein Urothelkarzinom in die Muskulatur der Blasenwand eingedrungen ist, verschlech­tert sich die Prognose deutlich. Operation und Cisplatin-basierte Chemo­therapie erzielen in der Regel keine Heilung mehr und die mediane Überlebenszeit liegt bei 14 bis 15 Monaten, berichtet das Team um John Weinstein vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston.

Das Urothelkarzinom der Blase gehört deshalb zu den Krebserkrankungen, deren Erbgut im Rahmen des Cancer Genome Atlas entschlüsselt wird. Die Hoffnung bestand darin, auf häufige Mutationen in Genen zu stoßen, die an Entwicklung und Wachstum des Tumors beteiligt sind.

Das Team untersuchte die Tumoren von insgesamt 131 Patienten mit unbehandelten muskelinvasiven Blasenkarzinomen. Sie stießen dabei auf wiederkehrende Mutationen in 32 Genen, darunter waren neun Gene, die bisher nicht mit Blasenkrebs in Verbindung gebracht wurden. Bei mehr als der Hälfte der Patienten war das TP53-Gen mutiert, auch Abweichungen im RTK/RAS-Stoffwechselweg waren häufig.

Die Mutationen im TP53-Gen führen häufig zum Ausfall eines wichtigen Tumor­suppressors. RTK/RAS ist an der Regulation des Zellwachstums beteiligt. Häufiger als bei den anderen bisher untersuchten Krebserkrankungen waren epigenetische Störungen, die sich auf die Ablesung einzelner Gene ....... http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/57436

[Richi]

Blasenkrebs: Genmutation verhindert invasives Wachstum

Montag, 14. Oktober 2013

Washington – Genveränderungen gehen in Krebszellen häufig mit einer Verschlech­terung der Prognose einher. Nicht so beim Gen STAG2, dessen Ausfall in zwei Studien in Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.27999 und 2800) einen günstigen Verlauf eines Blasenkarzinoms anzeigte.

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Die meisten Blasenkarzinome sind oberflächliche Tumore, die bei einer Blasenspie­gelung, der Zystoskopie, entfernt werden können. Nur ein kleiner Anteil zeigt ein aggressives Verhalten, das schließlich eine Entfernung der Blase, die Zystektomie, erforderlich macht. Bisher ist es nicht möglich, das Verhalten des Tumors vorherzusagen, weshalb regelmäßige Kontroll-Zystoskopien notwendig sind.

Ein Test auf das Gen STAG2 könnte die Entscheidung künftig erleichtern. Todd Waldman vom Georgetown University Medical Center in Washington/D.C. hat jetzt heraus­gefunden, dass Tumoren, in denen das STAG2-Gen mutiert ist, nur selten zu Rezidiven neigen (12 Prozent versus 58 Prozent in einer Serie von 34 Patienten).

Die Forscher haben bereits einen Test entwickelt, mit dem Pathologen die STAG2-Inaktivierung im Tumor nachweisen können. Der Test fiel bei 36 Prozent von nicht-invasiven Harnblasenkarzinomen positiv aus gegenüber einer Rate von 16 Prozent bei invasiven Harnblasenkarzinomen.

Ein positives Testergebnis könnte ........... http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/56183/Blasenkrebs-Genmutation-verhindert-invasives-Wachstum

[Gitti]

Gentest entdeckt Metastasen bei Blasenkrebs

Dienstag, 25. Januar 2011

Aurora – Krebsforscher haben einen molekularen Test entwickelt, um vorauszusagen, welche Blasenkrebs-Patienten eine Lymphknoten-Beteiligung aufweisen. So könnten die behandelnden Ärzte leichter entscheiden, welche Patienten von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren.

Der Test der Wissenschaftler analysiert 20 Gene aus Tumor-Biopsien und kategorisiert diese nach ihrer jeweiligen Wahrscheinlichkeit für Metastasen. Die Wissenschaftler um Dan Theodorescu von dem University of Colorado Cancer Center publizierten ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift Lancet Oncology (doi:10.1016/S1470-2045(10)70296-5).

Bei der Erstdiagnose des Blasenkrebses hat sich dieser in den meisten Fällen bereits bis in die Muskelschicht der Blase ausgebreitet. Die Goldstandard-Therapie besteht aus dem operativen Entfernen der Blase und den umgebenden Lymphknoten.

Trotz dieser Therapiemethoden kommt es bei der Hälfte der Patienten zur Metastasenbildung und Ausbreitung des Tumors. ,,Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass die neoadjuvante Chemotherapie Leben verlängern kann, aber nur 5 bis 15 Prozent der Patienten können von ihr profitieren", sagte Theodorescu.

zum Thema

    Abstract der Studie
    University of Colorado Cancer Center

Besonders Patienten mit Lymphknotenmetastasen könnten von dem Gentest profitieren, um die befallenen Lymphknoten frühzeitig zu entdecken und mit einer neoadjuvanten Chemotherapie zu beginnen, erklärte der Wissenschaftler weiterhin.

Die Forscher ........ http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/44410/Gentest-entdeckt-Metastasen-bei-Blasenkrebs

[Josef]

ASCO-GU
Zielgerichtete Therapie bei Blasenkrebs rückt näher
03.03.2015

Blasenkrebs. Grafik: © Sebastian Kaulitzki - Fotolia.com
Die DNA von fortgeschrittenem Blasenkrebs enthält zahlreiche Mutationen krebsrelevanter Proteine, die zielgerichteten Therapien zugänglich sind – so die Ergebnisse einer Forschungsarbeit, die auf dem ASCO-GU 2015 präsentiert wurde.
Die Wissenschaftler um Jeffrey S. Ross vom Albany Medical College, Albany, New York/USA, erstellten umfassende Genomprofile von rezidivierten/metastasierten Urothelkarzinomen von 295 konsekutiven Patienten (75% Männer, 25% Frauen, Durchschnittsalter 66 Jahre). Insgesamt wurden 3230 Exons von 182 krebsrelevanten Genen und 37 Introns von 14 Genen, die bei Krebs häufig verändert sind, untersucht. Insbesondere richteten die Forscher ihr Augenmerk auf klinisch relevante Genomveränderungen, die von bereits vorhandenen oder zurzeit untersuchten zielgerichteten Krebsmedikamenten angesprochen werden können.

Alle untersuchten Urothelkarzinome waren hochgradig und fortgeschritten (Stadium III und IV). 99,7 Prozent hatten mindestens eine Genomveränderung, durchschnittlich waren es 6,4 Genomveränderungen pro Urothelkarzinom. 61 Prozent der Genomveränderungen waren Basensubstitutionen und Insertionen/Deletionen (Indels), 37 Prozent betrafen die Anzahl der Genkopien und zwei Prozent Genfusionen. 93 Prozent hatten mindestens eine klinisch relevante Genomveränderung, an denen 75 einzelne Gene beteiligt waren; durchschnittlich traten 2,6 klinisch relevante Genomveränderungen pro Urothelkarzinom auf. Die häufigsten klinisch relevanten Genomveränderungen  betrafen CDKN2A (34%), FGFR3 (21%), PIK3CA (20%) und ERBB2 (16%).

Ross berichtete auch von tatsächlichen Therapieerfolgen mit Medikamenten, die sich gegen FGFR3 und ERBB2 richten. ,,Es gibt Beispiele eines außerordentlichen Therapieansprechens auf die Kombination von Pazopanib, einem anti-FGFR-Medikament, und Everolimus, einem mTOR-Inhibitor", sagte Ross gegenüber dem Online-Dienst ,,eCancer". Diese Patienten waren mit den Medikamenten behandelt worden, ohne das man über ihre Mutationen Bescheid wusste. Durch die aktuelle Untersuchung habe man jetzt herausgefunden, dass diese Responder tatsächlich die relevante Mutation hatten, berichtete Ross. ,,Jetzt werden wir erleben, wie Studien aufgesetzt werden, um alle Patienten mit FGFR-bedingtem metastasiertem Blasenkrebs mit dieser Kombinationstherapie  zu behandeln, und ich denke, wir werden dramatische Verbesserungen sehen", so seine Hoffnung. In Zukunft werde man sich bei einem fortgeschrittenen Blasenkarzinom zuerst für die DNA des Tumors interessieren, anstatt sogleich eine belastende Chemotherapie anzufangen. ,,Jeder Patient wird aufgrund der DNA-Sequenz des Tumors eine für ihn allein designte Therapie erhalten und nicht mehr in einer Gruppe von Patienten behandelt werden, die alle die gleiche Chemotherapie erhalten", beschreibt Ross seine Zukunftsvision.

(ms)

Originalarbeit:
Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU), Abstract Nr. 289: Comprehensive genomic profiling urinary bladder urothelial carcinoma (UC) to reveal frequency of clinically relevant genomic alterations.
Autoren: Jeffrey S. Ross, Siraj M. Ali, Julia Andrea Elvin, Juliann Chmielecki, Roman Yelensky, Doron Lipson, Vincent A. Miller, Philip J. Stephens, Kai Wang; Albany Medical College, Albany, NY; Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA
Links:
•   ASCO-GU 2015
•   eCancer
Quellen:
•   ASCO-GU, eCancer

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Gentherapie bei nicht muskelinvasivem Blasenkrebs, der nicht auf BCG anspricht

Eine neue Gentherapie könnte Patienten helfen, die unter einem nicht muskelinvasiven Hochrisiko-Blasenkrebs leiden, der nicht auf die übliche Therapie mit Balcillus Calmette-Guérin (BCG) anspricht. Daten einer multizentrischen, offenen Phase-III-Studie, die jetzt in "The Lancet. Oncology" veröffentlicht wurde, zeigen vielversprechende Resultate.

Bei der intravesikal verabreichten Therapie mit dem Namen "Nadofaragene firadenovec" (auch bekannt als rAd-IFNa/Syn3) handelt es sich um ein replikationsdefizientes rekombinantes Adenovirus, das humane Interferon-alfa-2b-cDNA in das Blasenepithel abgibt. Die Therapie habe sich bei Patienten mit nicht auf BCG ansprechendem nicht muskelinvasiven Blasenkrebs mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis als wirksam erwiesen, schreiben Stephen A Boorjian vom Department of Urology an der Mayo Clinic in Rochester (MN, USA) und Kollegen. "Dies stellt eine neuartige Behandlungsoption in einem therapeutisch herausfordernden Krankheitszustand dar."

Die Studie wurde in 33 Kliniken in den USA durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten ab 18 Jahren mit nicht auf BCG ansprechendem nicht muskelinvasiven Blasenkrebs und einem Status nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Erkrankung der oberen Harnwege, ein Urothelkarzinom in der Prostataharnröhre, eine lymphovaskuläre Invasion, eine mikropapilläre Erkrankung oder eine Hydronephrose hatten. Geeignete Patienten erhielten eine einzelne intravesikale 75-ml-Dosis Nadofaragene firadenovec (3 × 1011 Viruspartikel pro ml). Die Dosierung wurde in den Monaten 3, 6 und 9 nach Erstdosis wiederholt, es sei denn, ein hochgradiges Rezidiv trat auf.

Der primäre Endpunkt war ein vollständiges Ansprechen bei Patienten mit Carcinoma in situ (mit oder ohne hochgradigen Ta- oder T1-Tumor) zu irgendeinem Zeitpunkt. Die Nullhypothese spezifizierte eine Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate, CRR) von weniger als 27 Prozent in dieser Kohorte. Die Wirksamkeitsanalysen wurden per Protokoll durchgeführt, um nur Patienten einzubeziehen, welche die Definition, nicht auf BCG angesprochen zu haben, strikt erfüllen. Sicherheitsanalysen wurden bei allen Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Behandlung erhalten hatten. Die Studie läuft mit einer geplanten Vier-Jahres-Behandlungs- und Überwachungsphase weiter.