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Parkinson Forschung, Dopamin ff.
« am: 08. Dezember 2012, 23:28 »


09.11.2012    
   
 
   Dopamin stärkt das Langzeitgedächtnis

Das Glückshormon Dopamin stärkt das Langzeitgedächtnis. Dies hat ein Team unter der Leitung von Prof. Emrah Düzel, Neurowissenschaftler am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und an der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, festgestellt. Die Forscher untersuchten Probanden im Alter zwischen 65 und 75 Jahren, denen eine Vorläufersubstanz von Dopamin verabreicht wurde. In einem Gedächtnistest schlossen diese Personen besser ab als eine Vergleichsgruppe, die ein Scheinpräparat zu sich genommen hatte.
Die Studie liefert neue Erkenntnisse über die Gedächtnisbildung und darüber, wie Erinnerungen infolge einer Alzheimer-Erkrankung verblassen. Die Ergebnisse sind im „Journal of Neuroscience“ erschienen.

Dopamin ist ein Multitalent. Als körpereigener Botenstoff vermittelt es die Kommunikation zwischen Nervenzellen sowie zwischen Nerven- und Muskelzellen. Gerät diese Signalübertragung aus dem Takt, können die Folgen dramatisch sein. Das zeigt die parkinsonsche Krankheit, deren Symptome – Muskelzittern und andere Bewegungsstörungen – auf Dopamin-Mangel zurückgehen. Sind wir hingegen motiviert oder zufrieden, wird unser Gehirn geradezu überschwemmt mit Dopamin, weshalb sich dafür auch die Bezeichnung „Glückshormon“ eingebürgert hat. Anzeichen dafür, dass Dopamin auch bei der Gedächtnisbildung eine besondere Rolle spielt, gab es schon seit geraumer Zeit. Die Indizien kamen aus Studien und nicht zuletzt aus der Tatsache, dass erfreuliche und andere markante Ereignisse für gewöhnlich lange in Erinnerung bleiben. Diese Wirkung konnte das Team um Düzel, der auch am University College London tätig ist, nun bei älteren Menschen bestätigen.

„Unsere Untersuchungen belegen erstmals, dass sich Dopamin auf das episodische Gedächtnis auswirkt. Das ist jener Teil des Langzeitgedächtnisses, der uns konkrete Ereignisse in Erinnerung ruft. Geschehnisse, an denen wir persönlich beteiligt waren“, erläutert Düzel. Der Standortsprecher des DZNE in Magdeburg und Direktor des Instituts für Kognitive Neurologie und Demenzforschung der Magdeburger Universität weiter: „Das episodische Gedächtnis ist im Übrigen jener Teil unseres Erinnerungsvermögens, der bei einer Alzheimer-Erkrankung zuerst betroffen ist. Deshalb tragen unsere Ergebnisse auch zum besseren Verständnis dieser Krankheit bei.“

Wiedererkennung von Bildern

Insbesondere Tierstudien hatten darauf hingedeutet: Das Gehirn muss Dopamin freisetzen, um Erlebnisse dauerhaft abzuspeichern. Ob dies auch auf Menschen zutrifft, prüften Düzel und Kollegen in einem Gedächtnisexperiment: Aufgabe der Probanden im Alter zwischen 65 und 75 Jahren war es, zuvor gezeigte Fotos wiederzuerkennen. Die Hälfte der Versuchsteilnehmer hatte vorab ein Scheinpräparat eingenommen, die übrigen Levodopa. Diese Substanz, auch bekannt als L-DOPA, kann - anders als Dopamin - von der Blutbahn ins Gehirn gelangen und wird dort zu Dopamin umgewandelt. Auf diese Weise konnten die Forscher den Dopamin-Spiegel im Gehirn der Probanden gezielt beeinflussen - zumal dessen Pegel bei Menschen fortgeschrittenen Alters von Natur aus niedrig ist. „Die Nervenzellen, die Dopamin produzieren, gehen mit dem Alter zurück“, so Düzel. „Wird die Dopamin-Konzentration künstlich gesteigert, sollte sich ein deutlicher Effekt einstellen. Gerade bei älteren Menschen.“ Für den Entschluss, die Studie mit Senioren durchzuführen, nennt der Neurowissenschaftler noch einen weiteren Grund: „Im Alter lässt das episodische Gedächtnis nach. Deshalb ist die Thematik, die wir untersuchen, für ältere Menschen besonders relevant.“

Den Versuchsteilnehmern wurden zunächst Schwarz-Weiß-Fotos von Innenräumen und Landschaften vorgeführt. Diese Bilder sollten sie später von anderen, zuvor nicht gezeigten Aufnahmen unterscheiden. Beim erstmaligen Sichten der Fotos wurde der Hirnstoffwechsel der Probanden mittels fMRT, einer Sonderform der Magnetresonanz-Tomographie, erfasst. Für die Neurowissenschaftler waren solche Fotos von besonderem Interesse, die kaum Aktivität im Gedächtniszentrum auslösten. Der Grund: Ist dieses Hirnareal nur geringfügig aktiv, wird natürlicherweise wenig Dopamin ausgeschüttet. „In solchen Fällen sollte die Erinnerung an diese Bilder allmählich verblassen. Sie sind sozusagen nur schwach abgespeichert“, sagt Düzel. „Wir wollten herauszufinden, ob die Erinnerung gerade an diese Bilder trotzdem Bestand haben kann.“

Effekt nach sechs Stunden

Zwei sowie sechs Stunden nachdem die Probanden die Fotos gesehen hatten, sollten sie die Aufnahmen wiedererkennen. Dazu bekamen die Versuchsteilnehmer jeweils eine Hälfte der ursprünglichen Bilder wieder zu Gesicht, vermischt mit einer Charge neuer Bilder.

Beim Test nach zwei Stunden zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Personen, die Levodopa eingenommen hatten, und jenen, denen ein Placebo verabreicht wurde. Nach sechs Stunden jedoch änderte sich die Trefferquote. Probanden mit Levodopa erkannten bis zu 20 Prozent mehr Fotos wieder, als Mitglieder der Vergleichsgruppe. Dabei stellte sich das Verhältnis zwischen eingenommener Menge an Levodopa und dem Körpergewicht der Probanden als entscheidend für eine optimale Dosierung heraus. „Das bestätigt unsere Vermutung, dass Dopamin dazu beiträgt, Erinnerungen im Gehirn dauerhaft zu verankern. Es verbessert sozusagen die Überlebenschance von Gedächtnisinhalten“, sagt Düzel. „Unsere Studie zeigt außerdem, dass sich der Fortbestand von Erinnerungen regulieren lässt, egal wie stark diese ursprünglich abgespeichert wurden. Das ist eine neue Erkenntnis.“

Warum stellte sich der Effekt aber erst nach sechs Stunden ein? Düzel sieht die Ursache in der Art, wie das Gehirn Erinnerungen speichert. „Beim Ablegen einer Gedächtnisspur geschehen an den Nervenenden, den sogenannten Synapsen, gewisse Veränderungen“, erklärt er. „Diese Aktivierung ist aber nur vorübergehend stabil, danach verändern sich die Synapsen wieder. Es sei denn, es kommt Dopamin dazu, das die neu geformten Nervenschaltungen langfristig stabilisiert.“ Der Test nach zwei Stunden dürfte noch in den Zeitraum der kurzfristigen Synapsen-Aktivierung gefallen sein, so der Neurowissenschaftler. Beide Probandengruppen hätten daher ähnlich gut abgeschnitten. Zum späteren Zeitpunkt jedoch seien die Erinnerungen der Versuchsteilnehmer mit Placebo bereits verblasst gewesen. Bei den anderen Probanden habe sich nun der Einfluss des Dopamins bemerkbar gemacht.

Perspektiven

In dieser Testreihe hatten die Probanden den Dopamin-Vorläufer gleich zu Beginn eingenommen. Der Befund, dass sich der Fortbestand von Erinnerungen beeinflussen lässt - und zwar unabhängig davon, wie stark diese abgespeichert werden - legt nun weitere Untersuchungen nahe. „Es ist denkbar, dass die Probanden das Präparat erst später erhalten“, sagt Düzel. „Die Idee ist, dass sie etwas lernen, erst danach Dopamin nehmen und das Gelernte trotzdem nicht vergessen.“

Überdies gebe die Studie Denkanstöße für die Behandlung der Alzheimer Demenz. „Das episodische Gedächtnis ist bei einer Alzheimer-Erkrankung massiv in Mitleidenschaft gezogen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass man neben den gängigen Therapien, die vorwiegend auf bestimmte Proteinablagerungen im Gehirn abzielen, noch andere Aspekte im Blick haben sollte“, so Düzel. „Dabei sind Dopamin und überhaupt die neuromodulatorischen Systeme, die solche Botenstoffe ins Gehirn ausschütten, wichtig. Aber hier steht die Forschung noch am Anfang.“

Literaturhinweis:
„Dopamine Modulates Episodic Memory Persistence in Old Age“, Rumana Chowdhury, Marc Guitart-Masip, Nico Bunzeck, Raymond J. Dolan, and Emrah Düzel, The Journal of Neuroscience, online unter: http://www.jneurosci.org/content/32/41/14193

Quelle: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE)
   


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Dopaminerge Parkinsontherapie
« Antwort #1 am: 13. Dezember 2012, 23:45 »


06.12.2012    
   
 
    Dopaminerge Parkinsontherapie: Auf die Resorptionskinetik kommt es an

Um die Lebensqualität von Parkinsonpatienten nach Möglichkeit zu erhalten, erfolgt meist eine sehr feine Dosiseinstellung der dopaminergen Medikation - denn das therapeutische Fenster ist schmal. Im Rahmen einer dreiteiligen Omnia-Med-(ehemals Pri-Med)-Fortbildungsreihe in Berlin, Frankfurt und München referierten Experten darüber, wie sich die erforderlichen Wirkspiegel über den Tag hinweg zuverlässig regulieren lassen. „Dabei spielt insbesondere die zwischen wirkstoffgleichen Präparaten oft sehr unterschiedliche Pharmakokinetik eine große Rolle“, erläuterte Prof. Jost, Leiter des Fachbereichs Neurologie und Klinische Neurophysiologie an der Deutschen Klinik für Diagnostik in Wiesbaden. So differieren Originalpräparate und Generika deutlich hinsichtlich des pharmakokinetischen Profils sowie dessen Charakterisierung und der Konstanz zwischen Fertigungschargen.
Bei der Zulassung generischer Präparate wird das pharmakokinetische Profil auf die kumulierte Bioverfügbarkeit anhand der AUC (Area Under the Curve) heruntergebrochen. Die Gesamtresorption lässt allerdings nur begrenzt Rückschlüsse auf Wirksamkeit und Verträglichkeit der Medikation zu. „Geschieht die Resorption zu schnell kann dies etwa zu unerwünschten Wirkungen, wie Halluzinationen führen“, erläuterte
Prof. Jost. Zudem ist unter diesen Voraussetzungen auch mit einem schnellen Abfall des Wirkspiegels und klinischen Off-Phasen zu rechnen. Eine gleichmäßige und verzögerte Resorption und damit eine geringe Schwankungsbreite über den Tag hinweg erleichtern es daher, den Patienten zuverlässig im therapeutischen Fenster zu halten.

Retardierte Therapie von Anfang an

Um eine möglichst physiologische dopaminerge Wirkung zu erreichen, eignen sich insbesondere Präparate wie das 1x täglich einzunehmende retardierte Pramipexol. „Der Dopamin-Spiegel ist bei Gesunden nachts ungefähr halb so hoch wie tagsüber. Bei retardiertem Pramipexol nimmt die Freisetzung langsam ab, sodass diese Normalverteilung beim Patienten nachgeahmt wird. Bei unretardierter Anwendung ist dagegen in der frühen Nacht ein Maximum erreicht und am frühen Morgen ein Minimum“, führte Jost aus. Hinzu kommt, dass sich Patienten meist nicht an die besprochenen Einnahmezeiten halten (1). Gerade bei unretardierten Präparaten potenziert dies das Risiko für Wirkspiegelschwankungen.

Bei 1x täglicher Gabe einer Medikation nehmen zudem deutlich mehr Patienten die verschriebene Tagesdosis ein als bei Teilgaben (1). Der Experte unterstrich die Bedeutung einer adäquaten Therapie ab Diagnosestellung. „Viele Patienten erhalten einen späten oder zeitlich verzögerten Therapiebeginn und zu geringe Medikation. PD Dr. Ebersbach, Chefarzt des Neurologischen Fachkrankenhauses Bewegungsstörungen/Parkinson Beelitz-Heilstätten ergänzte: „Die aktuellen Leitlinien der DGN empfehlen die medikamentöse Therapie früh im Krankheitsverlauf zu beginnen(2).“ Bei verzögertem Einsatz gingen dagegen therapeutische Effekte verloren.

Fehldosierungen vermeiden

Besondere Vorsicht ist bei einem Präparatewechsel geboten. Bei Generika ist eine Abweichung der Gesamtresorption von bis zu 25% über und 20% unter der des Originators gestattet. Bei einem Austausch mit generischen Präparaten kann es daher zu einer unbeabsichtigten Änderung der effektiven Dosis um bis zu 45% kommen. Häufig ist demnach eine Neueinstellung notwendig. Den Unterschieden in der Bioverfügbarkeit wird jedoch nicht Rechnung getragen, wenn in der Apotheke ein Alternativpräparat abgegeben wird.

Auf ausreichende Charakterisierung und konstante Fertigungsstandarts achten

Auch eine ausreichende Charakterisierung der Pharmakokinetik und gleichbleibende Fertigungsbedingungen sind bei generischen Präparaten nicht unbedingt gewährleistet: Bioäquivalenzstudien im Rahmen der Zulassung beschreiben die Gesamtresorption bei wenigen gesunden Personen ohne Berücksichtigung der Kinetik. „Bei dieser Betrachtungsweise sind z.B. ein retardiertes und ein unretardiertes Präparat identisch“, erläuterte Jost. Auch parkinson-spezifischen Besonderheiten, wie z.B. eine verminderte Darmmotilität, keine Rechnung getragen.

Die Fertigungsbedingungen und damit verbunden die erzielten Wirkspiegel variieren nicht nur zwischen den Anbietern, es werden - etwa um Bedarfssteigerungen zu decken - mitunter auch Chargen aus unterschiedlichen Produktionsstätten aufgekauft. Somit können auch ohne Präparatewechsel hohe Schwankungen bezüglich der Resorption auftreten. Dabei wären gerade im Gesundheitsmarkt strenge Maßstäbe bezüglich nachgewiesener und gleichbleibender Qualität gefordert.

Eine geeignete Medikation sollte mit körperlichen und kognitiven Übungen ergänzt werden, um ihre volle Wirksamkeit zu entfalten. Dieser Synergieeffekt zeigt sich etwa darin, dass die Besserung der Symptomatik unter dopaminerger Medikation in der intensiver benutzten Hand deutlich stärker ausfällt als in der anderen.3 „Ziel ist eine maximale Lebensqualität bis zur Spätphase. Vor diesem Zeitraum kann mit gutem Management und einem multimodalen Ansatz viel erreicht werden“, resümierte Jost.

Literaturhinweise:
(1) Grosset D et al Mov Disord 2009; 24:826-832
(2) Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie; Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Thieme Verlag Stuttgart, 5. Auflage, 2012, ISBN 9783131324153
(3) Kang Neurology 2012; 78:1146-1149